Un homme mystérieux, Griffin, arrive à l'auberge locale appartenant à M. et Mme Hall du village anglais d'Iping, dans le West Sussex, pendant une tempête de neige. L'étranger porte un manteau épais à manches longues et des gants ; son visage est entièrement caché par des bandages à l'exception d'un faux nez rose ; et il porte un chapeau à larges bords. Il est excessivement solitaire, irascible, hostile et introverti. Il exige qu'on le laisse seul et passe la plupart de son temps dans sa chambre à travailler avec un ensemble de produits chimiques et d'appareils de laboratoire, ne s'aventurant dehors que la nuit. Pendant que Griffin séjourne à l'auberge, des centaines d'étranges bouteilles en verre (qu'il appelle ses bagages) arrivent. De nombreux citadins locaux trouvent cela très étrange. Il devient le sujet de conversation du village avec de nombreuses théories sur ses origines.

Pendant ce temps, un mystérieux cambriolage a lieu dans le village. Griffin est à court d'argent et essaie de trouver un moyen de payer sa nourriture et son logement. Lorsque sa logeuse lui demande de payer sa facture et de quitter les lieux, il lui révèle une partie de son invisibilité dans un accès de dépit. Une tentative d'appréhender l'étranger est vouée à l'échec lorsqu'il se déshabille pour profiter de son invisibilité, combat ses ravisseurs potentiels et s'enfuit dans les dunes. Ce faisant, il s'arme d'un tuyau de fer ; Lorsqu'un homme suit le « tuyau flottant » et force accidentellement l'Homme Invisible dans des buissons épineux, l'Homme Invisible commet son premier meurtre.

Là, Griffin contraint un clochard, Thomas Marvel, à devenir son assistant. Avec Marvel, il retourne au village pour récupérer trois cahiers contenant les traces de ses expériences. Lorsque Marvel tente de trahir l'Homme Invisible à la police, Griffin le poursuit jusqu'à la ville balnéaire de Port Burdock, menaçant de le tuer. Marvel s'échappe dans une auberge locale et est sauvée par les gens de l'auberge, mais Griffin s'échappe. Marvel se rend plus tard à la police et leur parle de cet « homme invisible », puis demande à être enfermé dans une prison de haute sécurité.

La tentative furieuse de Griffin de venger sa trahison lui vaut d'être abattu. Il se réfugie dans une maison voisine qui s'avère appartenir au Dr Kemp, une ancienne connaissance de la faculté de médecine. À Kemp, il révèle sa véritable identité. Griffin est un ancien étudiant en médecine qui a quitté la médecine pour se consacrer à l'optique. Il raconte comment il a inventé des produits chimiques capables de rendre les corps invisibles et, sous un coup de tête, a effectué la procédure sur lui-même.

Griffin raconte à Kemp l'histoire de la façon dont il est devenu invisible. Il explique comment il a tenté l'invisibilité sur un chat, puis sur lui-même. Griffin a incendié la pension dans laquelle il résidait, ainsi que tout l'équipement qu'il avait utilisé pour devenir invisible, afin de brouiller ses traces, mais il s'est vite rendu compte qu'il n'était pas équipé pour survivre à l'air libre. Il a tenté de voler de la nourriture et des vêtements dans un grand magasin, puis a finalement volé des vêtements dans un magasin de fournitures de théâtre sur Drury Lane et s'est dirigé vers Iping pour tenter d'inverser l'invisibilité. Ayant été quelque peu déstabilisé par la procédure et ses expériences, il imagine maintenant qu'il peut faire de Kemp son complice secret, décrivant un plan pour commencer un « règne de la terreur » en utilisant son invisibilité pour terroriser la nation.

Kemp a déjà dénoncé Griffin aux autorités locales et attend l'arrivée de l'aide en écoutant cette proposition farfelue. Lorsque les autorités arrivent à la maison de Kemp, Griffin se fraye un chemin et laisse le lendemain une note annonçant que Kemp lui-même sera le premier homme à être tué sous le « règne de la terreur ». Kemp, un personnage à la tête froide, tente d'organiser un plan pour s'utiliser comme appât pour piéger l'Homme Invisible, mais une note qu'il envoie est volée à son serviteur par Griffin.

Griffin tire et blesse un inspecteur de Scotland Yard qui vient en aide à Kemp, puis fait irruption dans la maison de Kemp. Kemp se précipite vers la ville, où les citoyens locaux lui viennent en aide. Griffin est acculé, saisi et sauvagement battu par la foule enragée, ses derniers mots étant un appel désespéré à la miséricorde. Malgré les actions meurtrières de Griffin, Kemp exhorte la foule à se tenir à l'écart et tente de sauver la vie de son agresseur, même si ce n'est pas le cas. Le corps meurtri de l'Homme Invisible devient progressivement visible à mesure qu'il meurt, pitoyable dans le calme de la mort. Un policier local crie pour que quelqu'un couvre le visage de Griffin avec un drap.

Dans l'épilogue, il est révélé que Marvel a secrètement conservé les notes de Griffin et, avec l'aide de l'argent volé, est maintenant devenu un propriétaire d'entreprise prospère, dirigeant "l'Invisible Man Inn". Cependant, lorsqu'il n'est pas au travail pour diriger son auberge, Marvel est assis dans son bureau et essaie de déchiffrer les notes dans l'espoir de recréer un jour le travail de Griffin. Parce que plusieurs pages ont été accidentellement lavées lors de la poursuite de Griffin par Marvel et que les notes restantes de Griffin sont codées en grec et en latin (et que Marvel n'a aucune compréhension, même des symboles mathématiques de base qu'il voit dans les notes), Marvel est complètement incapable. de les comprendre.